Gerinnungshemmer (Blutverdünner) leicht verständlich erklärt

Viele Menschen sind heutzutage auf gerinnungshemmende Medikamente angewiesen, die das Risiko einer Entstehung von Blutgerinseln entgegenwirken. Gerade bei Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems kommt oft eine ärztliche Verordnung für solche Medikamente vor.

Im umgangssprachlichen Gebrauch werden Gerinnungshemmer sehr oft „Blutverdünner“ genannt.

Eine Studie besagt, dass in Deutschland ca. 1 Million Menschen dauerhaft Blutverdünner (gerinnungshemmende Medikamente) einnehmen.

Für jeden von uns ist die Blutgerinnung sehr wichtig, dadurch wird der Körper bei Verletzungen vor zu starkem Blutverlust geschützt. Die Blutplättchen (Thrombozyten) „vernetzen“ sich untereinander sehr schnell nach einer Verletzung. Damit wird eine erste Blutstillung (Blutgerinnung) erreicht. Jetzt müssen in kleinen Schritten Proteine aktiviert werden, damit das Blutserum wieder eine gewisse Stabilität bekommt. Diesen Vorgang nennt man Gerinnungskaskade. Hat der Verletzte möglicherweise eine Herz-Kreislauf-Erkrankung, kann es zur Verstopfung eines Blutgefäßes durch kleine Blutgerinnsel kommen.

Unterteilung der gerinnungshemmenden Wirkstoffe in drei Gruppen

1. Orale Antikoagulanzien: Viele von uns kennen hier den Klassiker der so genannten Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine) – Marcumar.
2. Plättchenhemmer: Sollen dafür sorgen, dass die Blutplättchen (Thrombozyten) nicht so leicht verklumpen. Fast alle von uns kennen auch hier den Klassiker ASS. Verwandt wir ASS häufig bei Patienten, die bereits einen Herzinfarkt oder Schlaganfall hatten.
3. Heparine: Werden oft in der Akutbehandlung eingesetzt, da mit ihnen sehr sehr schnell eine gerinnungshemmende Wirkung erreicht werden kann. Schneller als mit den anderen beiden Mitteln.

Das sollten Sie beachten, wenn Sie gerinnungshemmende Medikamente einnehmen!

Wenn Sie vom Arzt dauerhaft gerinnungshemmenden Medikamente verordnet bekommen haben, oder sich diese selbst in der Apotheke besorgen und einnehmen, dann haben Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko. Ihre Blutgerinnung wird nicht komplett aufgehoben, aber bei Verletzungen und Blutungen können diese länger dauern und schlechter verheilen.

Sollten Sie gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, beachten Sie Folgendes:

• In Ihrer Geldbörse und/oder Brieftasche sollten Sie einen Hinweis haben, dass Sie Gerinnungshemmer einnehmen. Am besten auch den Namen des Medikamentes.
• Bei jedem Arztbesuch der ansteht, informieren Sie den behandelnden Arzt vorab darüber, dass Sie gerinnungshemmenden Medikamente einnehmen. Gerade bei anstehenden Zahnbehandlungen, Magen-Darm-Spiegelungen oder einer Herz-Katheteruntersuchung. Erst recht bei anstehenden Operationen.
• Verschiedene andere Medikamente haben evtl. ein Problem mit Gerinnungshemmern. Beispielsweise mehrere Antibiotika. Das Blutungsrisiko kann stark erhöht sein.
• Vermeiden Sie Sportarten die ein erhöhtes Verletzungsrisiko haben, wie beispielsweise Skifahren.

Mögliche Nebenwirkungen der Gerinnungshemmer: Blutungen

Natürlich ist bekannt, dass Blutverdünner ein gewisses Risiko für gefährliche Blutungen sein können, damit sagen wir hier nichts Neues. Worüber weniger gesprochen wird, ist die Tatsache, dass es auch zu unbemerkten Blutungen kommen kann, die zu einer Blutarmut (Anämie) führen können. Wichtig ist es daher, für alle Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, einige wichtige Punkte zu beachten.

Mit der Einnahme von Gerinnungshemmern wird nicht nur die überschießende Blutgerinnung gebremst, damit es zu keinen Blutgerinnseln kommt. Leider kann auch die normale Gerinnung verlangsamt werden. Die Folge ist, dass es zu Blutverlusten kommt, die dann irgendwann mal zu einer Blutarmut führen können.

Wie gesagt, reden wir hier nicht von offensichtlichen Blutungen, wie nach einem Schnitt mit dem Messer in einen Finger, oder Nasenbluten. Es sind die unbemerkten Blutungen, die besonders oft im Magen-Darm-Trakt auftreten, die für Probleme sorgen können. Das geschieht völlig unbemerkt und erst nach einem größeren Zeitraum, wenn man öfter als normal verstärkte Müdigkeit wahrnimmt und beim Blick in den Spiegel eine „blasse Haut“ gezeigt bekommt, kann es sich um Blutarmut handeln. Dies würde eine Blutuntersuchung (Feststellung der Blutwerte) zeigen. Man hätte zu wenig rote Blutkörperchen, also einen zu niedrigen Hämoglobin-Wert.

Wenn dies festgestellt wird, darf keinesfalls der Blutverdünner abgesetzt werden, jedenfalls nicht ohne ärztliche Rücksprache. Gerade dann, wenn es sich um Herz-Kreislauf-Erkrankungen handelt. Denn hier schützt der Gerinnungshemmer vor Blutgerinnseln die vom Herz mit dem Blutstrom ins Gehirn gelangen.

Feststellung einer Blutarmut (Anämie)

Wenn tatsächlich eine Blutarmut festgestellt wird, ist es erforderlich auch weitere Blutwerte zu überprüfen um zu ergründen woher der Blutverlust kommt. Auch muss der Eisen-Wert beachtet werden, damit kein Eisenmangel übersehen wird.

Gibt es Hinweise, dass die Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt kommen, sollten die Untersuchung auf Blut im Stuhl vorgenommen werden. Zur weiteren Auffindung der Blutung kann auch eine Magen- oder Darmspiegelung beitragen. Feststellen und gleichzeitig auch Behandeln lassen sich Blutungen im Dünndarm durch eine Doppelballon-Enteroskopie. Durch dieses Vorgehen, lassen sich versteckte Blutungen im Verdauungstrakt gut erkennen.

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

Es ist wichtig zu wissen, dass andere Medikamente die Gerinnungshemmer in der Wirkung beeinflussen können, da sie teils sogar selbst Einfluss auf die Gerinnung haben. Auch dies kann zu gefährlichen Blutgerinnseln und auch zu Blutungen führen. Gerade bei rezeptfreien Medikamenten, wie beispielsweise Acetylsylicylsäure (ASS), diese steigern die Blutgerinnung und damit auch das Blutungsrisiko. Daher sollten auch die freien Medikamente nicht ohne ärztliche Rücksprache einfach so eingenommen werden. Jeder der verschrieben Gerinnungshemmer einnehmen muss, sollte daher den Arzt fragen, welche Schmerzmittel bei dem jeweiligen Gerinnungshemmer erlaubt sind.

Heutige Antikoagulation in der Kardiologie

Die Hemmung der Blutgerinnung (Antikoagulation) in der Kardiologie stellt üblicherweise eine prophylaktische Maßnahme dar, die sich gegen thrombembolische Ereignisse richtet. Entweder sollen damit Implantate (Klappen- oder Gefäßprothesen und Stents) vor Thrombenansiedlungen und nach- folgenden Embolisierungen geschützt werden, oder es soll auch ohne Implantate eine Primär- und Sekundärprophylaxe bei Rhythmusstörungen wie dem Vorhofflimmern und vergrößerten Herzhöhlen (linker Vorhof, Ventrikelaneurysmen), Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien erreicht werden.

Im Jahr 2008 begann eine gänzlich neue Ära der Hemmung der Blutgerinnung in der Kardiologie, nachdem die Cumarinderivate für über 50 Jahre lang bei vielen Indikationen die einzige Therapieoption darstellten. Der Botaniker Karl Paul Link hatte mit seinem Mitarbeiter M. A. Stahmann 1940 an der Universität von Madison/Wisconsin die Wirkung des Dicoumarols aus dem Süßklee als Vitamin-K-Antagonist (Stahmann, 1941) entdeckt. Schon im Jahr der Publikation wurde diese neue Substanz erstmals klinisch als Antikoagulans erprobt. Links Doktorand Stanford Moore erhielt für seine biochemischen Arbeiten 1972 den Nobelpreis für Chemie. Nach weiterer Entwicklung konnte das erste Cumarinderivat Warfarin (4- Hydroxycumarin) 1954 zur medizinischen Verwendung zugelassen werden.

Schon wenige Jahre später kam das hierzulande am häufigsten verwendete Derivat Marcumar (Phenprocoumon) auf den Markt. Für fünfzig Jahre gab es keine therapeutischen Alternativen.

Es gibt neue (direkte) orale Gerinnungshemmer

Nun aber wurden 2008 zunächst einmal für die Thromboseprophylaxe nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz der direkte (Faktor IIa) Thrombin-Inhibitor Dabigatran (Pradaxa , Boehringer Ingelheim) und der direkte Faktor-Xa- (Thrombokinase)-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto , Bayer Vital) zugelassen.

Schon 2011 folgte mit Apixaban (Eliquis , Bristol-Myers Squibb, Pfizer) der nächste Faktor-Xa-Hemmer, und 2015 Edoxaban (Lixiana , Daiichi Sankyo) als weiterer der drei direkten Faktor-Xa-Hemmer (der sog. Xabane), der in Japan schon 2011 zugelassen worden war. Neben der Anwendung beim Hüft- oder Kniegelenksersatz konnte seit 2011 dann auch bei Vorliegen von nicht valvulärem Vorhofflimmern zur Schlaganfallprophylaxe mit Dabigatran und Rivaroxaban behandelt werden, mit Apixaban seit November 2012. Patienten mit anamnestischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie werden seit 2012 zur Vorbeugung von Rezidiven mit Rivaroxaban behandelt. Diese Indikation gilt ebenso für Apixaban und Edoxaban. Für Patienten mit mechanischen Herzklappenprothesen oder Gefäßprothesen sind die direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs) auch weiterhin noch nicht umfassend geprüft.

Was ist Dabigatran?

Auch für Dabigatran wurden neben der früheren Indikation der Thromboseprophlyaxe nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz die kardiovaskuklären Indikationen der Schlaganfallprophylaxe und der Rezidivprophylaxe nach tiefer Beinvenenthrombose und Lungenembolie erreicht. Die RECOVER-I-Studie hatte schon 2009 die Nicht-Unterlegenheit einer Therapie mit 2 x 150 mg Dabigatran gegenüber einem Cumarin in der Rezidivprophylaxe bei Patienten mit venöser Thromboembolie belegt (Schulman, 2009). Einer geringeren Blutungsrate unter Dabigatran standen häufigere Dyspepsien gegenüber. Auch die RE-COVER-II-Studie konnte 2012 die Nicht-Unterlegenheit von Dabiga- tran gegenüber Warfarin wieder bestätigen (Schulman, 2014).

Die REMEDY-Studie im Vergleich mit Warfarin und die RESONATE- Studie im Vergleich mit Placebo un- tersuchten die Verhältnisse unter einer auf 16 Monate verlängerten Dabigatrantherapie (Schulman, 2013). In der REMEDY-Studie war Dabigatran mit 1,8 % Thrombem- bolierezidiven den Warfarin-Patienten mit nur 1,3 % Beinvenen- thrombose-Rezidiven nicht-signifikant unterlegen, dafür aber mit signifikant weniger Blutungen assoziiert. Denn unter Dabigatran traten schwere Blutungen bei nur 0,9 % der Patienten auf, aber bei 1,8 % unter der Vergleichstherapie. Ein akutes Koronarsyndrom trat unter Dabigatran allerdings bei 0,9 % der Patienten auf, unter Warfarin bei nur 0,2 % der Patienten, was einen signifikanten Unterschied darstellte (p = 0,02). An der RESONATE- Studie nahmen VTE-Patienten mit primär niedrigerem Rezidivrisiko teil, in dieser Gruppe lag die Rezidivrate unter der Dabigatrantherapie bei 0,4 %, unter Placebo bei 5,6 %. Bei dieser Häufigkeit muss allerdings das Auswahlkriterium eines „niedrigen Rezidivrisikos“ bezweifelt werden. Verständlicherweise wiesen diese Patienten unter Dabigatran eine höhere Blutungsrate auf als unter Placebo.

In den Studien REMEDY und RESO- NATE wurde Dabigatran während der Behandlungsdauer mit der empfohlenen Normaldosierung von 2 x 150 mg (300 mg Tagesdosis) eingesetzt. Nur Patienten über 80 Jahre sollten zweimal eine 110 mg- Kapsel erhalten (220 mg Tagesdosis). In allen VTE-Therapie-Studien mit Dabigatran erfolgte die Initialtherapie mit der mindestens 5-tägigen Gabe von niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux. Insgesamt ließen die damaligen Studien Dabigatran bei der Prophylaxe venöser Thrombembolien ähnlich effektiv erscheinen wie Warfarin, das Risiko für große Blutungen konnte aber als niedriger belegt werden. Schon mit der RELY-Studie (Connolly, 2009) konnte Dabigatran als Cumarin-Alternative zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern gesichert werden. In dieser Untersuchung zeigte der direkte Thrombin- Inhibitor (Faktor IIa) in der niedrigeren Dosierung von 2 x 110 mg täglich eine dem Warfarin gegenüber reduzierte Blutungshäufigkeit (0,9 %/1,8 %) bei nur geringfügig schlechterer Wirksamkeit (Dabigatran mit 1,8 % Thromboserezidiven, Warfarin mit nur 1,3 % Rezidiven. Eine überlegene Wirksamkeit bei ähnlicher Sicherheit ließ sich allerdings mit einer Dosis von 2 x 150 mg zeigen.

Erstes Antidot verfügbar

Ein Monitoring der Gerinnungshemmung wird für keines der neu- en oralen Antikoagulantien empfohlen. Für alle neuen oralen Antikoagulantien sind inzwischen Ant- agonisten in der klinischen Prüfung, für Dabigatran bereits in der Anwendung. Auch ohne Antidoteinsatz können die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Thrombinzeit (TZ), oder auch der Hemoclot-Thrombininhibitortest verwendet werden, um die Dabigatranwirkung zu beurteilen. Wenn die aPTT etwa 10−16 Stunden nach der Einnahme oberhalb von 80 Sekunden liegt (Bauersachs, 2012), kann von einem erhöhten Blutungsrisiko ausgegangen werden. Demgegenüber zeigt eine normale Thrombinzeit, dass kein wirksamer Dabigatranspiegel mehr vorhanden ist. Früher konnte bei einer relevanten Blutung nur mit einem sofortigen Abbruch der Antikoagulation reagiert werden, bei sichtbarer bzw auffindbarer Blutung mit einer lokalen Blutstillung, systemisch mit einer forcierten Diurese oder auch Dialyse. Substituierend mussten bei schweren Blutungen gefrorenes Frischplasma (FFP) oder Prothrombinkomplexkonzentrate (PPSB) verabreicht werden.

Bei Patienten mit Blutungen wurden häufig Komorbiditäten festgestellt, ebenso auch Verschreibungsfehler oder Nichtbeachtung medikamentöser Interaktionen. In einigen Fällen wurde bei der Umstellung von einem Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatran der geforderte INR-Abfall in einen unwirksamen Bereich nicht abgewartet, oder trotz einer bestehenden Niereninsuffizienz oder eines niedrigen Körpergewichts der Patienten keine Dosisanpassung des Wirkstoffs vorgenommen. Auch die Kontraindikation bei einem GFR-Wert unter 30 ml/min wurde teilweise missachtet. Denn bei Patienten mit mittelgradiger Niereninsuffizienz (GFR 30−50 ml/min) war die AUC von Dabigatran 3,2-fach und bei hochgradiger Niereninsuffizienz (GFR 10−30 ml/min) 6,3-fach erhöht (Stangier, 2010; Lehr, 2012), was eine erhebliche Kumulation des Medikamentes und damit eine massive Verstärkung der Blutungsgefahr bedeutet.

Wenn diese Einschränkungen aber beachtet werden, besteht unter Dabigatran bei der Prophylaxe venöser Thrombembolien und der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern eine günstige Nutzen-Risiko- Konstellation. Zudem liegt nun seit November 2015 der Antikörper Idarucizumab (Praxbind 5 g in 10 min) als Antidot gegen Dabigatran vor. Maßgeblich für die Zulassung war die Phase-III-Patientenstudie RE-VERSE AD. Sie zeigt, dass die intravenöse Gabe von Idarucizumab die Wirkung von Dabigatran innerhalb weniger Minuten aufhebt. Das Antikörperfragment bindet spezifisch an Dabigatran-Moleküle und verhindert dadurch deren antikoagulatorischen Effekt, ohne jedoch da- bei selbst in die Gerinnungskaskade einzugreifen (Pollack, 2015). In der Prüfung befinden sich die Antidote Andexanet alfa und Aripazine.

Fehlende Vergleiche zwischen den DOAKs (direkte orale Antikoagulanzien)

Bisher liegen keine Vergleichsstudien zwischen den vier in Deutschland zugelassenen direkten oralen Antikoagulantien vor. Bei Vorhofflimmerpatienten mit hohem Embolierisiko (CHADS2-VASc-Score > 2) wa- ren die drei damals in Deutschland zugelassenen Substanzen, nämlich Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban nach einer 2012 publizierten dänischen Registerstudie in der Schlaganfallprophylaxe wirksamer als Vitamin-K-Antagonisten (Banerjee, 2012), und nach den neueren Studienergebnissen ist Edoxaban gleichwertig (Büller, 2013). Verständlicherweise ist der Wert der neuen oralen Antikoagulantien bei Patienten mit hohem Embolie- und Blutungsrisiko besonders augenfällig. Bereits publizierte Studien, deren Daten zu einem Vergleich zusammengeführt wurden, belegten für alle drei damals eingeführten Antikoagulantien in der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern ähnliche Wirksamkeit wie die Vitamin-K-Antagonisten (Lip, 2012). Die verschiedenartigen Studiendesigns machen bis heute einen solchen Vergleich schwierig, auch zeigten die Patientenkollektive nach dem CHADS-Score ein sehr unterschiedliches Embolierisiko, was schon die Ausgangsbedingungen kaum vergleichbar machte. Edoxaban zeigte bei allen Messparametern ähnliche Werte wie die anderen DOAKs. Eine randomisierte Studie zum Vergleich der vier Substanzen liegt bis heute nicht vor, weshalb die jeweilige Therapie eines Patienten für den Arzt eine Einzelfallentscheidung darstellt.

Mechanische Herzklappenprothesen

Zur Zeit sind nur Vitamin-K-Antagonisten zur Langzeitprophylaxe thromboembolischer Komplikatio-
nen bei Patienten mit mechanischen Herzklappen zugelassen, dies gilt auch für andere Herz-Gefäßimplantate. Die REALIGN-Studie wurde als Phase-II-Studie mit Dabigatran bei Doppelflügelprothesen abgebrochen, als bei 252 Patienten embolische Ereignisse und auch Blutungen mit Dabigatran häufiger waren als unter der Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Schulman, 2012). Deshalb ist Dabigatran bei Patienten mit mechanischen Herzklappen kontraindiziert. Weil mechanische Herzklappenprothesen dauerhaft thrombogen sind, erfordern sie eine lebenslange Antikoagulation (Whitlock, 2012; Piper, 2013).

Aus den oft starken Endokardveränderungen resultiert eine erhöhte Thrombogenität, aus der direkten Interaktion von Blutbestandteilen mit dem Polymermaterial, und auch aus den unphysiologischen Durchströmungsprofilen mit Ausbildung turbulenter Strömung und Rezirkulationsarealen (Horstkotte, 1983). Wegen des fehlenden Nahtringes sind Turbulenzen nach TAVI deutlich geringer. Dennoch konnten die Vitamin-K-Antagonisten bisher nicht durch andere Antikoagulantien ersetzt werden.

Dem Implantationsort der Prothese kommt eine besondere Bedeutung zu. Bei Prothesen in Mitral- oder Trikuspidalposition muss in der Regel intensiver antikoaguliert werden als in Aortenposition, wo durch höhere Strömungsgeschwindigkeiten des Blutes und wesentlich höheren Druck nur geringere Möglich- keiten für eine Thrombenbildung bestehen (Vahanian, 2012). Auch die Beschaffenheit der Prothesen prädisponiert zu unterschiedlich intensiver Gerinnselbildung. Blutungsneigung und auch Thrombenbildung unter Marcumar und anderen VKAs sind wesentlich stärker von einer schwankungsfreien Gerinnungseinstellung abhängig als von der absoluten Höhe der INR-Einstellung, wenn diese häufigen Schwankungen unterworfen ist. Ein niedrigerer Ziel-INR-Wert resultiert in geringeren Schwankungen konsekutiver INR-Messungen und damit in einer stabileren Einstellung der Antikoagulation, als ein höherer INR-Wert. Deshalb streben wir für eine gegebene Indikation den jeweils niedrigst möglichen INR-Zielwert an. Dabei sollte der Wert aber immer noch um 0,5 oberhalb des niedrigsten für die jeweilige Klappe zugelassenen Wertes liegen.

 

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